Notevoli risparmi e benefici, sia in termini di costi sociali che di costi economici, potranno essere ottenuti  in futuro (in un futuro nemmeno troppo lontano, probabilmente) grazie alla prevenzione, a partire dai disturbi più semplici fino alle malattie più gravi e complesse.

Da una parte molte strategie preventive sono già disponibili, basterebbe che si instaurasse una maggior “cultura della prevenzione” all’interno della società, cosa che renderebbe “normale” ciò che oggi potrebbe sembrare “eccessivo”. Nel caso della diagnosi precoce delle forme tumorali, invece, molto lavoro  dovrà ancora essere svolto, poiché prima di avere dei protocolli sicuri ed affidabili è necessario prima passare per la ricerca, sia molecolare (di base) che clinica (applicata).

Vi illustriamo qui sei importanti pilastri su cui si baserà, molto probabilmente, la medicina negli anni a venire.

L.D.

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1) MONITORAGGIO IN TEMPO REALE DELLO STATO DI SALUTE TRAMITE SMARTPHONE

Sarebbe bello (forse esiste già o qualcuno la sta già realizzando?) avere un’applicazione che ci aiutasse a monitorare in tempo reale il nostro stile di vita (abitudini alimentari, attività fisica, fumo etc.) nonché le nostre condizioni generali di salute, sia dal punto di vista fisico (visite mediche, analisi cliniche, assunzione di farmaci etc.) che psichico (stress, disturbi dell’umore etc.), alla luce delle singole predisposizioni genetiche (patologie e disturbi famigliari) e delle potenziali suscettibilità che potremmo sviluppare in seguito all’esposizione a condizioni ambientali avverse (ambiente lavorativo, fumo passivo, inquinamento atmosferico ed ambientale etc.).

Se questo tipo di monitoraggio venisse effettuato già sui bambini, grazie ai dati epidemiologici che si potrebbero raccogliere ed analizzare, è verosimile che molti disturbi e molte malattie potrebbero divenire prevenibili o quantomeno essere rese meno gravi, alleviando i conseguenti disturbi che si manifesteranno poi da adulti. Pensiamo ad esempio all’obesità (sappiamo che le abitudini alimentari che si assumono da bambini hanno conseguenze importanti e talvolta irreversibili sull’adulto), alla miopia (si potrebbe prevenirne e limitarne il peggioramento nei soggetti geneticamente predisposti), alle patologie respiratorie (nel 14% dei casi l’asma cronico nei bambini è dovuto all’esposizione al traffico di prossimità, mentre in una percentuale compresa tra il 4 e il 18% è invece dovuto al fumo passivo), alle patologie cardiovascolari (strettamente legate all’alimentazione) e alle malattie tumorali (secondo i dati della Lega Italiana per la Lotta ai Tumori ben il 35% dei tumori è legato all’alimentazione). Consideriamo gli innumerevoli vantaggi che un’applicazione di questo tipo potrebbe garantirci:

  • Sarebbe possibile, da parte del medico curante, ipotizzare correlazioni tra lo stile di vita e le condizioni di salute, correggendo, qualora necessario, le abitudini scorrette.
  • Si contribuirebbe alla sensibilizzazione e responsabilizzazione dei cittadini sulla pericolosità per la salute che possono avere stili di vita scorretti, in particolare legati all’alimentazione, all’attività fisica e al fumo, prevenendo in questo modo, per quanto possibile, l’insorgenza dei tumori.
  • Si limiterebbe l’entità di disturbi o patologie per i quali si è geneticamente predisposti.
  • Si limiterebbero gli effetti dei fattori di rischio di tipo ambientale.
  • Si contribuirebbe alla riduzione del ricorso alle prestazioni mediche del SSN, portando così ad una potenziale riduzione del relativo carico di spesa.
  • Se fossero messi a disposizione dei ricercatori i dati inseriti dagli utenti (naturalmente in forma anonima con fini esclusivamente statistici), si potrebbero raffinare i dati degli studi epidemiologici, contribuendo così al progresso della ricerca scientifica. Ad esempio, si sa che molte sostanze disperse nell’ambiente, come pesticidi e fungicidi, potrebbero avere degli effetti sul sistema endocrino. Soltanto attraverso un monitoraggio diffuso e a stretto contatto con la popolazione, grazie al quale ottenere informazioni riguardanti ad esempio l’umore o il livello di stress, potrebbero emergere informazioni che altrimenti rimarrebbero, come lo sono ora, celate.

http://www.corriere.it/salute/cardiologia/13_aprile_20/app-stazione-diagnostica_bc659e38-9556-11e2-84c1-f94cc40dd56b.shtml

Un’App che registra pressione, peso e glicemia

iHealth My Vitals, gratuita, diventa una stazione diagnostica avanzata. I dati possono essere condivisi con il medico

20 aprile 2013 – Franco Marchetti

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2) CARTELLA CLINICA INFORMATIZZATA

Facciamo un piccolo appunto: una volta che ciascuno di noi avrà la sua preziosa cartella clinica informatizzata, si potranno sviluppare software per facilitare ai medici l’analisi dei nostri dati clinici, mentre adesso, per vedere l’andamento nel tempo ad esempio delle nostre analisi del sangue, devono confrontare i dati a mano mettendosi a scriverli con carta e penna!!!

http://www.cineas.it/index.php?pag=222

Gestione informatizzata dei dati clinici, il futuro della sanità

La cartella clinica elettronica potrebbe essere uno strumento utile per il contenimento degli errori in corsia. L’opinione di Francesco Pinciroli.

La cartella clinica elettronica, non è fantascienza. Il sottosegretario al Welfare, Ferruccio Fazio ha rilanciato il progetto del fascicolo sanitario elettronico.

La realtà delle strutture sanitarie italiane è, però, ancora molto lontana dal realizzare concretamente questo obiettivo. L’indagine commissionata dal Cineas, per fotografare la situazione in materia di risk mangement in sanità, ha evidenziato che, su un campione di 300 dirigenti sanitari, il 79% opera ancora attraverso un sistema di raccolta e archiviazione dei dati clinici di tipo cartaceo. Il 6% circa, invece, afferma di aver informatizzato la cartella clinica in tutti i reparti. Sul tema abbiamo chiesto un parere tecnico altamente qualificato a Francesco Pinciroli, professore di Sistemi Informativi Sanitari e Telemedicina al Politecnico di Milano, e docente al corso avanzato in Hospital risk management del Cineas.

Le tecnologie Ict possono contribuire ad aumentare la sicurezza (sia del paziente che del medico)?

Dato che il nostro mondo è già di tipo Ict, allora l’Ict va usata anche per aumentare la sicurezza. Ovvero, per costruirla in sintonia con le tante azioni Ict ormai entrate in questo nostro mondo.

Quale scenario si delinea con l’adozione della cartella clinica elettronica? Come dovrebbe funzionare?

I “grandi scopi” della cartella clinica – che attraversano un ampio spettro: da “testimonianza notarile”, ad “evocatore di conoscenza clinica pre-acquisita”, inclusi aspetti di “sicurezza e di riservatezza”  – rimangono con tutta la loro portata. Questa è resa più complessa da alcune questioni. Ad esempio, l’esplosione della quantità dei dati, la diversificazione delle modalità della loro generazione e dei loro impieghi, frequentemente a distanza, realizzando cooperazioni di tanti tipi: dall’infermiere che dà le consegne a fine turno al proprio collega, al cardiologo che, in caso di necessità, collabora col neurologo.

Quali dati dovrebbe contenere?

La valenza di “testimonianza notarile” impone che vengano raccolti tutti i dati e che siano resi disponibili in base all’ipotesi diagnostica considerata. L’ipotesi diagnostica viene suggerita al decisore clinico dalle evidenze che proprio gruppi di dati permettono di delineare. C’è da considerare che la “formulazione di sintesi cliniche” rimane un’operazione che non riusciamo a far eseguire ad un sistema Ict.

A chi dovrebbe essere accessibile? In che modo?

Da cittadino, credo che gli accessi vadano fondamentalmente consentiti al paziente, al personale clinico che si occupa del trattamento terapeutico e a chi il paziente nomini come suo fiduciario.  Sono consapevole che questa risposta può dare adito a diverse obiezioni. Il paziente, ad esempio, non ha la conoscenza per l’impiego corretto di quei dati. Inoltre, bisognerà aiutarlo a non spaventarsi senza ragione.

Quali sono i vantaggi e gli svantaggi rispetto alla situazione attuale (in particolare per quanto riguarda la possibilità di errore da parte dei medici e quindi i profili di rischio)?

Confermerei la generale obbligatorietà della direzione verso l’Ict. Non ci sono alternative. Nemmeno in sanità. La prospettiva del bilancino tra vantaggi e svantaggi, non credo sia applicabile. Invece, il problema che abbiamo davanti richiede che realizziamo soluzioni per gestire in modo appropriato questa nuova modalità di circolazione dei dati. Il che in generale implica molta innovazione.

Quali sono gli ostacoli all’adozione della cartella clinica elettronica?

Forse anche per il mio ruolo di professore, mi colpisce che la Facoltà di Medicina dell’Università di Milano, continui a non offrire ai propri studenti nessun corso di Informatica Medica. Ritengo che questa barriera debba essere rimossa, anche perché ne semina di successive. Un analogo ostacolo è costituito dall’insufficiente considerazione che le società scientifiche di medicina dedicano alla Ict. Si tratta di una mancanza che si ripercuote a macchia d’olio sulle azioni organizzative, sui criteri di valutazione dei percorsi professionali e, abbastanza drammaticamente, sulla creazione di nuova conoscenza.

Quali sono gli orientamenti internazionali?

Non sono distanti dai nostri. Su questo argomento, il nostro paese è in linea con gli orientamenti internazionali.

Sul tema dell’informatizzazione della cartella clinica, il professor Francesco Pinciroli ha  organizzato un convegno nazionale dal titolo “Tecnologie, Sistemi e Servizi informatici per il cittadino/paziente. Quale Fascicolo Sanitario Elettronico Personale?”, che si è svolto il 16 ottobre 2008 a Milano.

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3) PREVENZIONE E RIDUZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO (EPIGENETICA)

http://www.airc.it/ricerca-oncologica/cos-e/epigenetica/

Nella comparsa dei tumori conta anche l’epigenetica

Non sono solo le mutazioni a carico del DNA ad avviare il processo tumorale, ma anche le alterazioni dei suoi sistemi di regolazione. Il cancro è una malattia causata da alterazioni del DNA che possono essere innate, casuali oppure insorgere in seguito all’azione di agenti esterni quali i cancerogeni del fumo di sigaretta. Però si è capito anche che questo modello era riduttivo, che probabilmente c’era qualcos’altro che influiva sulla probabilità di andare incontro alla malattia e che, in caso di cancro, determinava le sue caratteristiche cliniche.

Una riprova? A parità di mutazioni del DNA, uno stesso tumore può assumere forme diverse e gradazioni che possono andare dalla malattia cronica, poco pericolosa, al tumore che insorge improvvisamente e in poche settimane non lascia scampo. Questo quid, identificato ormai da diversi anni, ma ancora in gran parte da esplorare, è ciò che i ricercatori chiamano epigenetica.

Come è regolato il DNA

Spiega Clara Nervi, del Dipartimento di Scienze e Biotecnologie Medico-Chirurgiche Facoltà di Farmacia e Medicina Università di Roma “La Sapienza”, che su questi argomenti ha pubblicato diversi studi e ha condotto progetti finanziati da AIRC: “Per epigenetica si intendono le modificazioni che intervengono non direttamente sulla sequenza del DNA del gene in studio (cioè sulla successione di basi che lo compongono), ma sulla sua struttura (cioè sulla forma tridimesionale che acquista nella cellula grazie anche alla combinazione con particolari proteine) e che consentono al DNA stesso di essere mantenuto intatto nel nucleo della cellula e, quando occorre, essere trascritto fedelmente. Il DNA è infatti avvolto intorno a proteine dette istoni, e in questo modo forma la cromatina, una struttura che si presenta in diversi stati di compattezza a seconda della sua attività: una cromatina aperta (cioè poco compatta) è indice di una fase di trascrizione dei geni (cioè, il più delle volte, di produzione di proteine), mentre una cromatina chiusa indica una fase silente.

Ebbene: gli stati della cromatina e l’attività degli istoni sono regolati a loro volta da altre proteine prodotte anch’esse da geni che, se alterati, possono avere ripercussioni negative su tutto il sistema di replicazione cellulare, fino alla perdita di controllo e alla proliferazione tumorale. L’epigenetica studia appunto l’insieme di questi fenomeni, che a volte diventano patologici, e i metodi più efficaci per intervenire su di essi quando ve ne sia la necessità”.

In che modo sia possibile intervenire lo chiarisce Alessandro Vannucchi, un altro ricercatore del settore, finanziato da AIRC e in forza presso l’Università di Firenze: “Le reazioni più frequenti nell’ambito dell’epigenetica si basano sull’aggiunta o il taglio di due tipi di piccoli gruppi chimici: i metili, presenti sugli istoni e sul DNA, e gli acetili, presenti solo sugli istoni. Negli anni si è visto che in molti tumori vi sono geni che presentano eccessi o difetti proprio nella metilazione o nell’acetilazione, e si è capito che è possibile intervenire farmacologicamente per correggere queste anomalie, ripristinando una situazione di normalità”. Qui sta il punto forse più importante, come sottolinea lo stesso Vannucchi: “Ciò che rende tutto il settore dell’epigenetica così interessante è proprio la possibilità di agire su quanto è errato con farmaci, azione impossibile a livello di mutazioni del DNA. Infatti, sulle mutazioni genetiche del DNA non si può fare molto, ma su queste anomalie è possibile intervenire con molecole che sono attualmente in studio, e con alcuni farmaci conosciuti e usati da anni, dei quali si è scoperto solo di recente la funzione di regolazione dei fenomeni epigenetici“.

Già disponibili farmaci

I tumori in cui questi processi sono stati più studiati sono quelli ematologici, perché si è visto che questo tipo di alterazioni è presente molto spesso e che, anche quando c’è una mutazione o un’altra alterazione del DNA conosciuta, spesso la malattia assume caratteristiche proprie in individui diversi a seconda di quanto accade a livello epigenetico.
Il risultato di questa concentrazione di energie lo si è visto nei mesi scorsi, come dice Clara Nervi: “La Food and Drug Administration statunitense ha approvato per la prima volta due molecole che vanno ad agire proprio sulla metilazione del DNA, e che sono utilizzabili in alcune forme tumorali del sangue. Molti altri farmaci epigenetici sono in avanzata fase di studio: tra questi l’acido valproico, un antiepilettico di cui si sa molto – si hanno a disposizione dati di persone che ne hanno fatto uso per decenni – e che di recente si è scoperto essere efficace proprio a livello delle modificazioni epigenetiche”. Il segnale è dunque chiaro: il settore è promettente, e gli investimenti nello sviluppo clinico di farmaci vecchi e nuovi stanno dando i primi risultati concreti. Anche se, è bene sottolinearlo, non si tratta di terapie risolutive.

Aggiunge in merito Vannucchi: “Proprio perché non intervengono sul DNA, queste terapie da sole non saranno mai risolutive, ma potranno, con ogni probabilità, arrestare una progressione o contribuire a far diminuire le dosi di chemioterapici necessari“. E non è tutto. Stanno infatti emergendo relazioni molto interessanti con altri protagonisti della ricerca degli ultimi anni, i cosiddetti microRNA, piccoli frammenti che intervengono anch’essi nella regolazione dell’espressione di altri geni. Ci sono inoltre conferme del fatto che l’epigenetica riguarda anche, in maniera altrettanto importante, i tumori solidi, come quello della mammella, del colon, del polmone, alcuni tumori cerebrali e del sistema riproduttivo.

Le mutazioni sono trasmissibili

Infine, è stato dimostrato che le mutazioni che riguardano i fenomeni epigenetici possono essere trasmesse alle cellule figlie. Ciò apre un importante capitolo sul quale si inizia solo ora a lavorare, l’importanza dello stile di vita sulla predisposizione al cancro, che ha implicazioni che vanno al di là della pur importantissima possibilità di cura delle singole forme di tumore, come spiega Pier Paolo Di Fiore, direttore scientifico dell’IFOM di Milano, genetista e autore di importanti studi nel campo: “Si può dire che ci troviamo di fronte a un passo in avanti davvero fondamentale nella comprensione di tutto ciò che porta allo sviluppo di un tumore, e a un cambiamento epocale: si è sempre ritenuto, infatti, che le mutazioni acquisite durante la vita non potessero essere ereditate dalla progenie, ma ora si sa che non è così. Questo cambia radicalmente le nostre idee (non solo sul cancro), anche se ancora dobbiamo comprendere come ciò sia possibile. In ogni caso, il mutamento di prospettiva è tale per cui si inizia a pensare che le mutazioni epigenetiche e quelle del DNA rispettino una precisa gerarchia, e non è detto che sia il DNA al primo posto: molti gruppi di ricerca nel mondo stanno cercando di capire il peso reale dell’epigenetica. Tenendo ben presente il vero asso nella manica: le mutazioni epigenetiche, che probabilmente sono presenti in tutti i tumori, sono farmacologicamente reversibili. Si può intervenire quindi efficacemente, e questo potrebbe condurre a risultati insperati in molte forme tumorali“.

[…]

Scomode eredità

Le ricerche sulla relazione tra ambiente e geni e sulla possibilità che i cambiamenti epigenetici possano essere trasmessi alla progenie aprono un importante capitolo sull’ereditarietà delle malattie. Non sono infatti solo le sequenze inscritte nel DNA, sulle quali l’individuo non ha possibilità di intervento, a determinare il rischio di malattia di figli e nipoti, ma anche l’ambiente in cui si vive e gli stili di vita che si adottano. Se si confermeranno i risultati degli studi che identificano nelle mutazioni epigenetiche l’origine di patologie come il cancro (ma anche di determinanti della longevità) ogni individuo avrà una responsabilità in più nel condurre la propria vita in modo sano e nell’aderire ai consigli di prevenzione.

Qualche prova scientifica in questo senso già esiste, sebbene si tratti di un argomento ancora controverso. In una lontana cittadina del Nord della Svezia, Overkalix, Marcus Pembrey, docente di Genetica clinica dell’Institute of child health di Londra (in collaborazione con il ricercatore svedese Lars Olov Byrgen), spulciando i registri delle nascite e dei decessi ha dimostrato che gli effetti di un ambiente negativo si riflettono sulle generazioni future. Gli episodi di carestia occorsi durante la vita dei nonni influenzano infatti l’aspettativa media di vita dei nipotini, dimostrando così che un effetto ambientale può essere ereditato. (D.O.)

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4) STUDIO DELL’INTERAZIONE TRA GENOMA ED ALIMENTAZIONE (NUTRIGENOMICA)

http://www.gazzettagastronomica.it/2011/nutrigenomica-come-la-genetica-influenza-la-risposta/

NUTRIGENOMICA: COS’È?

  • di Antonio Giordano – 4 dicembre 2011

Abbiamo prove piuttosto convincenti per ritenere che circa il 30% dei casi di cancro siano collegati alle nostre abitudini alimentari. Questo dato è abbastanza rilevante se consideriamo che un terzo dei casi di questa malattia potrebbe essere eliminato laddove possedessimo la dieta ideale. Allo Sbarro Health Research Organization, l’Istituto di ricerca che dirigo a Philadelphia (USA), in collaborazione con la Human Health Foundation Onlus, con sede in Spoleto (PG), abbiamo iniziato un programma di ricerca interamente dedicato alla nutrigenomica. In parole semplici possiamo dire che cerchiamo di comprendere l’interazione tra cio’ che mangiamo e i nostri geni. Cerchiamo, cioè, di mettere in relazione la genetica e il ruolo che questa assume rispetto ai benefici o ai rischi connessi al cambiamento delle abitudini alimentari.

Nell’ultimo decennio, la nutrigenomica si è dedicata alla prevenzione di gravi patologie (il diabete, l’ipercolesterolemia, le intolleranze alimentari e il cancro) e la diagnosi genetica, consentendo lo sviluppo di terapie sperimentali, coadiuvanti la cura di malattie complesse come le malattie metaboliche, le malattie neurodegenerative, le malattie neoplastiche, i danni da stress ossidativo-invecchiamento. È ormai certo che ridurre il numero di calorie, ridurre il consumo di carne ed aumentare quello di frutta e verdure riduce il rischio di cancro e, nel tentativo di diffondere tra la popolazione queste  informazioni e raccomandare ai consumatori alcuni alimenti rispetto ad altri che andrebbero evitati che ho accettato di partecipare alla vostra rivista. Ritengo fondamentale “l’educazione alimentare” e, quindi anche la collaborazione con i grandi chef che possono fortemente influenzare le scelte della gente. È importante che si sappia a che punto siamo con la ricerca e che si renda conto che questi studi apparentemente semplici sono, in realtà, molto complessi. Ricerche scientifiche recenti ci dicono che dovremmo assumere cibi con componenti bioattivi e molti di questi sono comunemente assunti sotto forma di integratori alimentari. Mentre c’è una certa logica di consumo degli integratori alimentari per prevenire inadeguatezze o carenze nutrizionali sappiamo ancora troppo poco rispetto alle caratteristiche dei singoli componenti di un alimento.

Ci sono componenti che inibiscono il cancro? Quali sono? Recentemente il mio gruppo di ricerca sta conducendo un interessante studio sui pomodori e sui benefici di un suo componente chiamato licopene, così come altri scienziati della mia equipe sono concentrati sulle caratteristiche dell’omega-3 presente nel pesce. E’ ovvio che nei nostri studi dobbiamo guardare alle quantità di questi componenti per ottenere una risposta positiva rispetto alla malattia cancro, per valutare “la durata della risposta” e per capire come la genetica influenza la risposta. Per rispondere a questi e ad altri interrogativi dobbiamo investire più tempo, più energia e maggiori risorse. Solo così potremo individuare i cibi e le condizioni capaci di condurre ad un risultato.

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5) TERAPIE PERSONALIZZATE (FARMACOGENETICA E FARMACOGENOMICA)

http://it.wikipedia.org/wiki/Farmacogenetica

La farmacogenetica è una branca emergente della farmacologia che si occupa dei fattori genetici ereditari che creano differenze tra le persone nell’azione dei farmaci. Questa branca applica le nuove conoscenze, specialmente di genetica molecolare e di genetica di popolazione.

Dal Progetto Genoma sappiamo infatti che il DNA è identico in tutti gli individui per il 99,9 %, ma il restante 0,1% fa sì che ognuno di noi sia diverso dagli altri, con una variabilità di una base ogni mille tra individui diversi. Poiché ciò che cambia è un singolo nucleotide, queste variazioni individuali, cioè un Polimorfismo a Singolo Nucleotite (o SNPs). Sono già noti più di 2 milioni di questi SNPs ed esistono mappe di SNPs molto dettagliate, cioè mappe di come gli SNPs sono posizionati nel nostro DNA. Questa variabilità naturale delle sequenze di DNA determinano effetti diversi: nella farmacogenetica si studia come queste differenze determinano risposte diverse ai farmaci e come queste informazioni possano essere sfruttate per poter realizzare una terapia che tenga conto dell’unicità del genoma. Grazie a questi studi si passerà da una farmacologia basata sulla malattia ad una terapia personalizzata basata sul corredo genetico del singolo individuo.Personalizzare la cura significherà, per esempio, prevedere e quindi evitare gli effetti collaterali, garantendo una migliore e più mirata efficacia del farmaco. Un piccolo prelievo di sangue, o addirittura di saliva, saranno sufficienti a fornire al medico tutte le informazioni necessarie.

Quindi la farmacogenetica studia:

  • la variabilità genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci
  • la modulazione dell’espressione genica indotta dai farmaci
  • l’identificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza dell’informazione genetica.

http://it.wikipedia.org/wiki/Farmacogenomica

La farmacogenomica è una branca della biologia che si è sviluppata dalla farmacogenetica e dal Progetto Genoma Umano. Si può definire come la scienza che si interessa di come le conoscenze sul genoma umano e sui suoi prodotti (gli RNA e le Proteine) possano essere utilizzate nella scoperta e sviluppo di nuovi farmaci. Si basa sull’analisi dell’intero genoma di un individuo per identificare sia geni che possano essere utilizzati come target per nuove terapie, sia profili genetici individuali dai quali può dipendere la risposta ai principi attivi somministrati. Il genoma umano consiste di 3 miliardi di coppie di basi nucleotidiche per un totale di circa 25.000-27.000 geni. Si conosce come le basi si alternano nel DNA, ma rimane da capire la funzione della maggioranza dei geni, il modo con cui lavorano. Conoscendo la funzione dei geni si potrebbe capire anche cosa entra in gioco quando si instaura una malattia. E questa informazione è fondamentale per capire con quali farmaci può essere combattuta. Oggi si hanno a disposizione molti farmaci, sostanze chimiche, le quali, interagendo con le proteine dell’organismo, consentono di curare la malattia. La farmacogenomica si pone come obbiettivo quello di soddisfare le richieste cliniche e industriali sulla base del fatto che l’emergere della variabilità genetica porterà allo sviluppo di nuove procedure diagnostiche e a nuovi prodotti terapeutici che consentiranno un prescrizione selettiva del farmaco al paziente portando ad una migliore efficacia e sicurezza dello stesso. Lo scopo della farmacogenomica è pratico: conoscere come la variabilità genetica individuale contribuisce alla variabilità dei farmaci in diversi individui, per migliorare il trattamento. La farmacogenomica si distingue dalla farmacogenetica per il fatto che si concentra sullo studio dei polimorfismi genetici. La sua strategia si basa sulla selezione di geni implicati nelle catene di reazioni biochimiche per l’attivazione dei farmaci per identificare la loro variabilità nucleotidica, sia a livello biochimico che a livello di popolazione.

La farmacogenomica potrebbe essere particolarmente utile nel caso di farmaci che possiedono un ristretto indice terapeutico associato ad una farmacocinetica e una farmacodinamica variabili come, ad esempio, la cura di cancro, disturbi cardiovascolari, HIV, tubercolosi, asma e diabete. Un esempio di farmacogenomica applicata è evidente nella terapia farmacologica contro HIV, il virus dell’ummunodeficienza umana. Un gruppo di ricercatori italiani ha messo a punto un test del DNA che rileva la predisposizione (causata da un determinato assetto genetico) ad una reazione tossica all’uso dell’ Abacavir, un importante farmaco antiretrovirale somministrato, insieme ad altri farmaci, durante il trattamento terapeutico contro HIV. Solitamente l’Abacavir è ben tollerato dalla maggior parte dei pazienti; tuttavia esiste una piccola percentuale di soggetti (5-8%) che, nelle prime sei settimane di trattamento, risulta ipersensibile al farmaco. Essendo questa reazione di ipersensibilità molto pericolosa per la salute, coloro che tendono a svilupparla non potranno assolutamente essere trattati con questo tipo di farmaco. Ad oggi, infatti, la prescrizione dell’Abacavir è consentita solo a quei pazienti che, dopo il test, non risultino soggetti a rischio; da qui l’enorme vantaggio di avere a disposizione un esame che fornisca risposte in tempi brevi (il test in questione sfrutta la real time PCR) e che sia facilmente accessibile da tutti i pazienti. Lo stesso principio è applicato nel trattamento terapeutico contro il cancro; qui i test di farmacogenomica vengono impiegati per identificare quali pazienti risulteranno ipersensibili oppure non risponderanno affatto a farmaci antitumorali comunemente usati nella pratica clinica. […]

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6) DIAGNOSI PRECOCI GRAZIE AI MARCATORI CIRCOLANTI

http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/883

Marcatori tumorali. Quali, quanti, quando?

Dal punto di vista dei cittadini e dei pazienti uno dei principali problemi nel campo dei marcatori è la comunicazione delle informazioni. La ricerca di base in questo settore è particolarmente vivace e porta frequentemente a risultati molto promettenti, ma il percorso di validazione e di collaudo è purtroppo molto lungo e laborioso. Per far capire la dimensione del problema possiamo dire che per ogni 100 nuove molecole identificate dai ricercatori come potenzialmente utili, solo 2 vengono utilizzate nella pratica clinica.

Nonostante questa problematica sia ben conosciuta, si assiste spesso a comportamenti comunicativi imprudenti, sia da parte media della carta stampata e della televisione sia, a volte, anche da parte di componenti della comunità scientifica. La comunicazione dei risultati della ricerca è frequentemente ottimistica, a volte trionfalistica e quasi mai bilanciata da studi di conferma. Si riportano nella box alcuni titoli comparsi su importanti giornali, che rappresentano solo un limitato esempio di quanto giornalmente tutti possono leggere sui quotidiani o ascoltare dagli schermi televisivi.

  • «Cancro scoperto meccanismo che dà l’avvio alla metastasi» – Corriere della Sera, 26 ottobre 2006.
  • «Cancro del polmone. Nuovo test salva vita» – La Repubblica, 1 marzo 2005;
  • «Ecco il kit per scoprire i tumori. Rivoluzione nella diagnosi precoce» – La Repubblica 21 ottobre 2003;
  • «USA svolta nella ricerca contro il cancro. Scoperto il gene che provoca metastasi» – Corriere della Sera, 4 agosto 2000;
  • «Test della saliva per scoprire il cancro. Così si potranno evitare le biopsia (tra sei mesi kit in commercio)» – Corriere della Sera, 17 marzo 2000.

In realtà, nessuno dei «test salva vita» annunciati sembra aver finora portato al beneficio clinico sperato, ma è facile immaginare l’impatto emotivo che tale modalità di comunicazione ha sui pazienti affetti da tumore e sulle persone ad essi vicine. I marcatori oggi sono strettamente associati alle nuove terapie antitumorali e, per numerose ragioni, non sempre scientifiche, il trionfalismo comunicativo tende a prevalere. Inoltre le grandi attese, conseguenti al fatto che il cancro è ancora percepito come una malattia poco curabile, sono la base per una altissima emotività alle notizie sui risultati della ricerca in questo specifico settore. Per tale ragione è importante raccomandare di verificare sempre con il proprio curante qualsiasi notizia proveniente dai mass-media, per quanto autorevole possa apparire la fonte.

Per capire qual è il ruolo dei marcatori tumorali nella pratica clinica è utile avere la risposta alle seguenti domande:

  • cosa sono i marcatori tumorali?
  • di quali marcatori tumorali disponiamo?
  • a cosa servono i marcatori in oncologia?
  • come si misurano i marcatori tumorali?

Al termine dell’articolo sono poi riportate sette quesiti utili da fare e da farsi sui marcatori tumorali.

COSA SONO I MARCATORI TUMORALI?

La definizione data fin dall’inizio di marcatori tumorali ha portato medici e pazienti ad attribuire a questi esami un valore diagnostico e per molti anni, e ancora oggi in molte circostanze, i marcatori vengono misurati in persone sane con l’intenzione di verificare se siano o meno affette da un tumore. Tale approccio è profondamente sbagliato in quanto assume una specificità tumorale che i marcatori in realtà non posseggono. A oggi possiamo affermare che non esiste un marcatore presente esclusivamente in presenza di tumore maligno, ma esistono semplicemente biomarcatori utilizzati in oncologia.
Quando oltre trent’anni fa furono identificate e misurate nel sangue le prime molecole associate alla presenza di tumori maligni, si generò la speranza di avere a disposizione dei segnali misurabili precocemente e molto specifici. Oggi in realtà sappiamo che quelle molecole, che chiamiamo marcatori tumorali, non vengono prodotte solo da tessuti tumorali, ma anche da tessuti normali o colpiti da malattie benigne. La differenza è solo quantitativa, nel senso che le cellule tumorali producono e rilasciano quantità maggiori di marcatore rispetto a quelle normali.
In generale ogni sostanza, misurabile nel sangue o in altri liquidi corporei, correlata alla presenza di un tumore può essere definita “marcatore tumorale”. Le concentrazioni dei marcatori tumorali nel sangue dipendono da numerosi fattori:

  • dalla capacità delle cellule tumorali di produrre e rilasciare il marcatore;
  • dalla produzione di marcatore da parte di organi o tessuti normali o affetti da patologie benigne;
  • dalla presenza nel sangue di sostanze interferenti con il sistema di misurazione;
  • dalla diluizione del marcatore nei liquidi corporei;
  • dalla capacità del fegato e del rene di metabolizzare ed eliminare il marcatore.

Quindi, i marcatori cosiddetti «tumorali» danno informazioni che sono la somma di numerose variabili fra le quali può essere compreso anche il tumore.

Il fatto che i marcatori siano prodotti anche da tessuti normali comporta che valori aumentati si possono trovare nel sangue in circostanze diverse dalla presenza di un tumore. In particolare, le condizioni non tumorali responsabili di un aumento dei marcatori possono essere raggruppate in tre categorie:

  • condizioni di normalità e abitudini di vita: eventi cosiddetti fisiologici;
  • malattie benigne;
  • interventi diagnostici e terapeutici.

Tali condizioni sono veramente numerose e alcune di esse dovrebbero essere conosciute anche dalla persona che si sottopone ad un dosaggio di marcatori per evitare di riconoscere valori falsamente elevati come prova certa della presenza di un tumore maligno. Valori falsamente positivi possono provocare ansia e preoccupazioni inutili e, a volte, l’esecuzione di altri esami di approfondimento, del tutto non necessari. Alcuni esempi di condizioni comuni che aumentano i marcatori:

  • Mestruazioni: le mestruazioni possono causare un aumento del marcatore usato nel tumore dell’ovaio (CA125), pur in assenza di qualsiasi malattia. Nel caso venga richiesto questo esame la donna dovrà eseguirlo lontano dal ciclo mestruale.
  • Attività sessuale: l’attività sessuale del maschio può provocare variazioni nei livelli del marcatore utilizzato nel tumore della prostata (PSA). Se un uomo deve eseguire il dosaggio di PSA è opportuno quindi che si astenga dall’attività sessuale per almeno 48 ore prima del prelievo di sangue.
  • Malattie benigne: in generale, le malattie benigne di un organo provocano un aumento degli stessi marcatori che vengono prodotti anche in presenza di tumori maligni di quello stesso organo:
    – i livelli di PSA nel sangue sono elevati nel caso di ipertrofia prostatica, di infiammazione della prostata (prostatite), o anche nel caso di ristagno di urina nella vescica.
    – l’endometriosi, una malattia ginecologica benigna, provoca incrementi del CA125 (marcatore usato nel tumore dell’ovaio).
    – le malattie benigne del pancreas o delle vie biliari causano incrementi del marcatore che si riscontra elevato anche nel caso del carcinoma del pancreas (CA19.9). Bisogna ricordare a questo proposito che, in presenza di ittero di qualsiasi natura, anche quello dovuto a calcoli biliari, il CA19.9 nel sangue può raggiungere valori molto elevati, compatibili con quelli che si possono riscontrare in un paziente con cancro del pancreas avanzato.
  • Farmaci e interventi: numerosi interventi diagnostici o terapeutici possono indurre variazioni dei marcatori; per esempio:
    un intervento chirurgico all’addome, può provocare un significativo incremento dei livelli di CA125 nel sangue, che si protrae per oltre un mese dall’intervento stesso. Il dosaggio del CA125 in tale circostanza risulterebbe elevato, come in presenza di un tumore dell’ovaio. L’uso di un farmaco per stimolare i globuli bianchi durante la chemioterapia (G-CSF) può causare, nelle donne operate per carcinoma della mammella, un aumento della CA15.3 che nulla ha a che fare con una possibile progressione del tumore.

DI QUALI MARCATORI TUMORALI DISPONIAMO?

I marcatori associati a tumori maligni sono veramente numerosi: alcuni sono già utilizzabili nella pratica clinica, altri sono ancora in fase di studio in vista di un possibile utilizzo, altri ancora sono in una fase preliminare di ricerca. I marcatori possono essere utilizzati come test di diagnosi prendere decisioni cliniche solo se rispondono a tre requisiti particolari:

  • devono essere misurabili con metodi standardizzati che garantiscano risultati affidabili e riproducibili e devono essere sottoposti a programmi di controllo di qualità che ne valutino l’affidabilità nel tempo;
  • i marcatori devono essere espressamente associati a un determinato processo biologico e al comportamento clinico che ne deriva;
  • devono essere utili: la determinazione dei marcatori deve essere determinante per esiti clinici importanti per il paziente come, ad esempio, la riduzione della mortalità, l’intervallo libero da malattia, la qualità della vita, ecc.

Tra le centinaia di molecole potenzialmente utilizzabili come biomarcatori in oncologia, quelle che rispondono ai requisiti appena indicati sono poco più di una decina, identificati tra gli anni ‘70 e ‘90 e valutati in numerosi studi clinici.

A COSA SERVONO I MARCATORI IN ONCOLOGIA?

La determinazione di biomarcatori in oncologia ha tre obiettivi principali:

  • verificare la presenza o l’estensione di un tumore, prima, durante e dopo terapia;
  • valutare la aggressività biologica del tumore;
  • valutare la probabilità di risposta del tumore a determinati tipi di trattamento.

Marcatori per verificare la presenza o l’estensione di un tumore

Questi marcatori si misurano nel sangue e, in genere, questi esami vengono richiesti numerose volte nel corso del monitoraggio o del trattamento della malattia.

Marcatori per valutare la aggressività biologica del tumore

E’ esperienza comune che tumori apparentemente uguali per organo e stadio possano avere decorsi clinici molto diversi in persone differenti: tumori maligni, anche se sembrano simili, possono infatti presentare caratteristiche biomolecolari molto diverse. Oggi si tende a considerare ogni tumore come una realtà a parte e si cerca di stabilire quanto essa è aggressiva al fine di instaurare la terapia più appropriata per ciascun paziente. Per valutare la aggressività biologica della malattia vengono misurati i «marcatori prognostici»: molecole che ci danno informazioni sull’andamento della malattia in assenza o indipendentemente da qualsiasi trattamento. Tali marcatori vengono misurati una tantum nel tessuto del tumore e danno informazioni utili per scegliere l’intensità terapeutica da applicare nel trattamento del tumore primitivo.

Marcatori per valutare la probabilità di risposta del tumore a determinati tipi di trattamento

I marcatori utilizzati per valutare la probabilità di risposta alle terapie vengono definiti «marcatori predittivi» e sono associati alla probabilità che il tumore risponda o meno ad uno specifico trattamento. La presenza o l’assenza del marcatore predittivo ha significato solo in vista del trattamento specifico. Anche i marcatori predittivi, analogamente ai marcatori prognostici, vengono misurati una tantum nel tessuto tumorale.
La differenza tra marcatori prognostici e marcatori predittivi non è netta: non esiste infatti un marcatore esclusivamente prognostico e spesso i marcatori predittivi sono in parte associati alla aggressività del tumore.
I marcatori predittivi hanno oggi un ruolo sempre più importante nelle nuove terapie con farmaci che interferiscono con precisi meccanismi biologici. A tutt’oggi sono stati identificati solo pochi marcatori che vengono utilizzati in ambito clinico per la somministrazione di farmaci. La determinazione di tale marcatore deve essere eseguita con metodiche standardizzate e l’interpretazione deve seguire procedure specifiche, in accordo con apposite linee guida. I più noti marcatori predittivi sono i recettori per estrogeni e progesterone, che vengono misurati nel tessuto del tumore della mammella per selezionare le pazienti che possono essere sottoposte a terapia ormonale.
Ci si augura che in breve vengano identificati marcatori idonei alla somministrazione di farmaci mirati ad altri importanti meccanismi di regolazione cellulare o tissutale.

COME SI MISURANO I MARCATORI TUMORALI?

I marcatori vengono misurati con metodi immunometrici, cioè la quantità di marcatore presente nel liquido biologico (ad esempio nel sangue) viene misurata con un anticorpo specifico legato ad un sistema di rilevazione (enzimatico, a fluorescenza, ecc). Il legame anticorpo-marcatore determina una reazione la cui intensità è direttamente proporzionale alla quantità del marcatore presente. L’intensità di reazione viene misurata e confrontata con una curva di calibrazione in cui le concentrazioni del marcatore sono note. Talvolta può succedere che il marcatore presente nel liquido biologico non sia esattamente uguale a quello usato per costruire la curva di calibrazione poiché i marcatori sono molecole complesse, spesso costituiti da famiglie di molecole simili e, quindi, è complesso, se non impossibile, disporre di un marcatore di riferimento (calibratore) esattamente uguale alle sostanze che vogliamo misurare. La conseguenza di tale, per quanto limitata, approssimazione del sistema di misura è che prodotti commerciali diversi utilizzati per misurare uno stesso marcatore possono produrre risultati in parte diversi.

SETTE QUESITI UTILI DA FARE E DA FARSI SUI MARCATORI TUMORALI

  • In generale, i marcatori possono essere usati per scoprire un tumore maligno in una persona senza sintomi?
    A oggi non esistono marcatori specifici per un tumore ma la differenza tra una persona affetta da un tumore e una persona sana è solo quantitativa. I valori di un marcatore nel sangue sono in relazione con le dimensioni del tumore e, in presenza di un tumore iniziale, i livelli dei marcatori non sono molto diversi da quelli che si trovano nei soggetti normali. Per tale ragione i marcatori di cui oggi disponiamo non sono utili per fare una diagnosi precoce e, a maggior ragione, i marcatori non possono e non devono essere utilizzati per lo screening della malattia tumorale nella popolazione generale asintomatica.
  • I marcatori possono essere usati per scoprire un tumore maligno in una persona con sintomi?
    I marcatori non sono specifici per un tumore, ma sono prodotti dai tessuti normali e vengono rilasciati nel sangue in maggior quantità sia in presenza di tumore maligno che di malattie benigne. Naturalmente, ciascuno organo produrrà lo stesso marcatore sia nel caso di malattie benigne sia di malattie tumorali: tipico è il caso della prostata con il PSA e delle malattie della sfera ginecologica (ad esempio tumefazioni ovariche) con il CA125. Pertanto, i marcatori non possono aiutare a fare una distinzione tra malattie benigne e tumore in un paziente con dei sintomi, ma possono comunque essere richiesti all’interno di un programma diagnostico. In questo caso sia il medico sia il paziente devono essere consapevoli che un elevato valore di biomarcatore non ha di per sé valore diagnostico.
  • Quanti marcatori devono essere usati?
    Per ogni tipo di tumore di solito non sono necessari più di uno o due marcatori. Per esempio:
    – nel caso del tumore della mammella, è sufficiente eseguire il CA15.3;
    – nel caso del tumore del colon basta misurare il CEA;
    -nelle persone con tumore alla prostata il PSA è l’unico marcatore di utilità clinica.
  • Perché non fare più marcatori?
    Generalmente in medicina si presume che fare di più voglia dire fare meglio e spesso si immagina che si facciano meno esami di quanti necessario solo per questione di costi. In realtà, nel caso dei marcatori, eseguire un numero maggiore di esami comporta un rischio elevato di avere falsi positivi, cioè avere un esisto positivo pur non avendo il tumore. Per tale ragione il numero dei marcatori da eseguire in ogni tumore deve essere limitato, come indicato dalle linee guida disponibili, per esempio:
    nel caso del tumore della mammella, è sufficiente eseguire il CA15.3;
    nel caso del tumore del colon basta misurare il CEA;
    nelle persone con tumore alla prostata il PSA è l’unico marcatore di utilità clinica. […]

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Aggiornamento del 5 aprile 2015:

http://oggiscienza.wordpress.com/2014/04/04/cartella-clinica-digitale-quando-il-paziente-partecipa/

Cartella clinica digitale, quando il paziente partecipa

Posted il4 aprile 2014 by Eleonora Degano

SALUTE – Più di 28.000 cittadini iscritti al servizio, per oltre 250.000 referti visualizzati: è un primo bilancio di TreC, la cartella clinica online per i cittadini trentini. Tenere traccia della propria storia clinica, trasmettere ricette e referti via web e accedere alla propria documentazione sanitaria in ogni momento sono solo alcuni dei vantaggi offerti da queste cartelle 2.0, il fascicolo sanitario elettronico (FSE). […] Oltre al Trentino, simili progetti di realizzazione per il FSE sono stati implementati anche in altre regioni: alcuni esempi sono VenetoLombardiaEmilia Romagna e Toscana, mentre entro il 2015 l’istituzione del servizio sarà a tutti gli effetti obbligatoria come stabilito dal decreto del Fare (un obiettivo piuttosto ambizioso, che richiederà prima di tutto che le cartelle cliniche dei cittadini italiani siano completamente dematerializzate).

Efficacia e obiettivi

La documentazione personale, come i referti medici e i risultati degli esami, diventerà così più accessibile, e grazie al servizio di tele-monitoraggio a domicilio, come quello effettuato in Trentino, garantirà ai pazienti anche la continuità della cura, e un’assistenza tempestiva ed efficace. Avendo sempre a disposizione traccia della storia farmaceutica, delle terapie personali e quelle seguite dai familiari, delle eventuali allergie e intolleranze fino alle vaccinazioni, sia il paziente che il medico possono fare affidamento su uno strumento valido, risparmiando in tempo e denaro. Come spiega Diego Conforti, responsabile del progetto, con una diffusione di TreC al 30% della popolazione si otterrebbero già risparmi diretti per i cittadini per circa 2 milioni di euro annui. In un’ipotesi di massimo utilizzo da parte dell’80% della popolazione, si supererebbero i 5 milioni.

Per valutare l’efficacia dell’assistenza remota ai cittadini, e garantire loro d’essere seguiti in un vero e proprio percorso che verifichi anche l’aderenza alle cure prescritte, sono ora in fase di sperimentazione per TreC quattro studi pilota. Queste indagini si concentrano sulla gestione dei pazienti affetti da patologie croniche (diabete, ipertensione, scompenso cardiaco e asma giovanile). Come? Tramite specifiche applicazioni su tablet o smartphone, ad esempio, diventa possibile per un paziente affetto da diabete trasmettere quotidianamente i parametri di glicemia e della terapia insulinica al medico di riferimento, che può così monitorare l’evoluzione della patologia in maniera più efficiente, costante e veloce. Simili innovazioni richiedono tuttavia l’impegno attivo del paziente di qualunque età, e per venire incontro a chi ha meno dimestichezza con computer e smartphone l’interfaccia grafica elaborata dagli esperti è il più intuitiva e semplice possibile, si spera davvero a prova di nonna.

Tempo, denaro, consapevolezza: perché digitale

I vantaggi sono incoraggianti anche in termini di tempo, e non si parla solo di file per ritirare i referti e procurarsi la documentazione per accedere ai servizi. Alla completa raccolta dei dati personali , infatti, si aggiunge la possibilità di effettuare pagamenti online per i servizi medici, e di avere accesso (previa delega autorizzata) ai dati di un familiare o di una persona di fiducia. L’accesso, a soli scopi medici, è garantito al personale sanitario di riferimento. Non si tratta tuttavia di una necessità solamente pratica, perché il PHR risponde a esigenze un po’ più ampie sia in termini di cura che di servizi di prevenzione. Nei paesi industrializzati l’invecchiamento della popolazione è una realtà, e di pari passo l’aumento delle malattie croniche e dei costi sanitari da sostenere per erogare prestazioni di qualità.

Negli ultimi anni inoltre, a fronte del maggiore accesso alle informazioni di cui la popolazione può disporre, la richiesta da parte dei pazienti è sempre più quella di un maggiore coinvolgimento, e di un ruolo attivo nella gestione della propria cura e salute. Il cittadino non è più un paziente passivo, ma vuole monitorare l’intero processo terapeutico e avere sempre a disposizione, negli anni, il percorso e l’evoluzione della malattia. Si parla così di e-health, ovvero le applicazioni della sanità elettronica: strumenti tecnologici che accompagnano il cittadino tramite smartphone, computer e via dicendo nella sua quotidianità, permettendogli l’accesso ai propri dati in qualsiasi momento.

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Aggiornamento del 6 gennaio 2014:

http://www.braccialettomedicalband.com/sito/

Medical Band è un bracciale USB che consente all’individuo di ricevere in tempi piú brevi le cure mediche necessarie, avendo a disposizione immediatamente il proprio profilo clinico.

Medical band nasce da uno studio condotto dai nostri ricercatori, un’equipe multidisciplinare composta da medici, psicoterapeuti, informatici, grafici ed esperti di marketing, per capire ed individuare i rapporti ed i bisogni della popolazione in merito agli aspetti medico-sanitari. Il nostro team ha cosi realizzato una pratica ed innovativa risposta ai bisogni emersi ed individuati dalla ricerca da noi condotta sulla popolazione . E’ nato così un semplice sistema di memorizzazione ed archivio dati medico-sanitari personale e portatile. Medical band Memorizza in un semplice click esami di laboratorio, farmaci assunti, interventi chirurgici effettuati o da effettuare, allergie, insomma tutto quello che serve in caso di primo soccorso, semplicemente in un comodissimo braccialetto usb, la salute a portata di polso. La forma a braccialetto, indossabile dall’utente, e posizionato sul polso, punto Bls (BASIC LIVE  SUPPORT)  lo rende indispensabile in caso di malore, infortunio, problema medico di qualsiasi natura. Medical Band è un bracciale che consente all’individuo di ricevere in tempi piú brevi, a volte VITALI, le cure mediche necessarie, avendo a disposizione immediatamente il proprio profilo clinico, la propria storia medica, la segnalazione di patologie e problematiche importanti,  all’ente preposto nella fattispecie al soccorso resosi necessario. È lo strumento attraverso il quale ciascuno di noi potrà vivere in modo piú sereno la preoccupazione della gestione efficace, tempestiva dei propri.

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